Фукоидан представляет собой тип природного сульфатированного гетерополисахарида, изолированного из клеточных стен и межклеточной матрицы коричневых водорослей [1].Его структура включает в себя основной скелет, состоящий из L-фукозных и сульфатных групп., а также разветвленные структуры, состоящие из остатков глюкозы, галактозы, ксилозы, маннозы и глюкуроновой кислоты [2] (рисунок 1).Эти структуры служат поддерживающей структурой и "гидрофильным покрытием" клеточной стенки, которые могут не только поддерживать клетку в влажной среде, но и противостоять повреждению водорослей, вызванному чрезмерным освещением [3].Фукоидан обладает разнообразной биологической активностью благодаря своим богатым сульфатным группам и уникальной полисахаридной структуре., такие как противовоспалительные, противоопухолевые, нейрозащитные, антикоагулянтные, регуляция кишечной флоры, регуляция липидов в крови и противовирусные эффекты.В этой статье обобщены фармакологические эффекты фукоидана для того, чтобы дать ориентиры для дальнейшей разработки и использования фукоидана..

1Противововоспалительный.

При астме его иммунный механизм тесно связан с Т-клетками-помощниками (Th). Среди них Th1-клетками выделяется интерферон-гамма (IFN-γ), а Th2-клетками выделяется интерлейкин (IL) -4 и IL-10[4].Th1 клетки могут ингибировать дифференциацию Th2 клеток и эффективно уменьшить Th2- индуцированный астматический ответПоэтому считается, что дисбаланс соотношения Th1/Th2 играет ключевую роль в воспалительной реакции астмы..В клиническом исследовании было принято 30 пациентов с астмой и 15 здоровых пациентов, и у них были собраны мононуклеарные клетки периферической крови.После лечения фукоиданом (100 или 500 мкг/мл) в течение 48 часов, была обнаружена секреция Th1, Th2 клеток и других воспалительных факторов[5].Результаты показали, что доля Th1 клеток и уровень IFN-γ в группе астмы были значительно ниже, чем в здоровой группе.Однако после лечения фукоиданом уровень Th1- клеток и IFN-γ увеличился, но увеличение не отличалось значительно между двумя группами.предполагает, что фукоидан может улучшить уровень Th1/Th2 путем не чрезмерного повышения уровня Th1Один из вредных эффектов пассивного курения - это токсичный альдегид, называемый акролеин.который присутствует в табачном дыме и может повышать экспрессию муцина 5AC (MUC5AC) и воспалительных факторов в линии клеток эпителия бронхов человека NCI- H5Похарел и др. [6] использовали 30 мкг/мл фукоидана для снижения экспрессии MUC5AC в клетках NCI-H292.Механизм может заключаться в снижении экспрессии мРНК MUC5AC в клетках NCI- H292, стимулируемых акролеином., при этом ингибируя активацию активатора белка 1 (AP-1), от которого зависит экспрессия MUC5AC.125, 6.25, 12.5, и 25 мкг/мл фукоидана в течение 1 ч, а затем стимулировали их 1 мкг/мл липополисахаридом (LPS) в течение 24 ч для установления воспалительного ответа.Результаты показали, что фукоидан не влияет на активность пролиферации макрофагов.Стимуляция LPS вызвала чрезмерное повышение уровня таких воспалительных факторов, как оксид азота (NO), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), IL-1β и IL-6 в макрофагах,вызывает воспалительную реакциюФукоидан значительно снижает выработку воспалительных факторов в зависимости от дозы.что предполагает, что фукоидан обладает хорошим ингибирующим эффектом на экспрессию провоспалительных цитокинов в LPS- индуцированном воспалительном ответе RAW 264При воспалении дыхательных путей, использование системы доставки легких с частицами-носителями лекарств является современным методом лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма, легочная инфекция,и хронической обструктивной болезни легкихФукоидан сам по себе обладает хорошей противовоспалительной активностью.и применяется путем небулизации, он может не только уменьшить дозировку обычных препаратов, но и улучшить местную биодоступность фукоидана и эффективно ингибировать воспалительный ответ дыхательных путей.В дополнение к уникальному противовоспалительному эффекту воспаления дыхательных путей, фукоидан также может уменьшить окислительный стресс и воспалительную реакцию при воспалительных заболеваниях кишечника.[8] кормили мышей сульфатом натрия декстрана для установления мышиной модели воспалительного заболевания кишечникаИспытательная группа получала фукоидан 400 мг/кг в течение 7 дней.уровень реактивных кислородных видов (ROS) и воспалительных факторов IL-1β, IL-3, IL-6, IL-9 и TNF- α у мышей экспериментальной группы были значительно снижены, а патологические показатели общей ткани улучшились.В эксперименте, нацеленном на модель воспалительного повреждения эпителиальных клеток толстой кишки человека (NCM460), фукоза в концентрациях 50, 100 и 200 мкг/ л в течение 24 ч значительно снижает экспрессию воспалительных факторов IL-6 и TNF-α, генерируемых стимуляцией LPS,и эффект зависел от концентрацииЭтот эффект может быть связан с вмешательством сигнального пути Notch-1 [9].Было показано, что фукоза обладает определенным противовоспалительным действием как в клеточных, так и в животных испытаниях in vitro.Однако пути, связанные с различными заболеваниями, различаются, и эффективный диапазон доз вмешательства и нежелательные реакции еще не ясны.что требует дальнейших углубленных исследований и разведки..

2Противоопухолевая терапия

Рак является серьезным заболеванием, влияющим на здоровье человека, с высоким уровнем смертности и плохим прогнозом.которые пациентам часто трудно переносится.Поэтому поиск лекарств, которые могут помочь в подавлении рака и сократить продолжительность лечения,или натуральные противоопухолевые препараты с меньшим количеством побочных эффектовФукоидан, как компонент морского происхождения, играет роль в помощи в подавлении рака.Цистеин-аспартат-специфическая протеаза-3 (каспаза-3) является незаменимой протеазой при апоптозе.Одним из противоопухолевых механизмов широко используемого химиотерапевтического препарата цисплатина является стимуляция активации каспазы-3 и индукция повреждения ДНК в раковых клетках.Когда цисплатин (5 мкмоль/ л) использовался для лечения легочных раковых клеток LLC1 в течение 24 ч, за которой следует лечение 6.25, 12.5, 25, и 50 мкг/ мл фукоидана в течение 48 ч, снижение жизнеспособности раковых клеток было более выраженным по сравнению с группой, получавшей только цисплатин,с наиболее значительным эффектом в группе 50 мкг/млМеханизм был связан с стимуляцией активации каспазы-3 [10].объем опухоли был меньше, чем в группе, получавшей только цисплатин, и в группе, получавшей только фукоидан., что указывает на то, что противоопухолевой эффект цисплатина в сочетании с фукоиданом был выше, чем у монолечебного лечения [10].повышающее регуляцию проапоптотических белковПри использовании фукозы (50, 100 мкг/ мл) для лечения клеток рака толстой кишки HT29 в течение 24 ч,деление раковых клеток было остановлено в фазе G0/ G1Этот эффект может быть связан с активацией сигнального пути белкокиназы B (Akt).[12] лечили клетки рака печени HepG-2 500 мкг/ мл фукозы в течение 48 ч и обнаружили, что это может остановить клеточный цикл в фазе G1 и значительно ингибировать пролиферацию раковых клетокZhang et al. [13] лечили клетки рака молочной железы MDA-MB-1 и MCF-231 200 мкг/мл фукозой в течение 48 ч и обнаружили, что по сравнению с контрольной группой,экспрессия антиапоптотических белков Bcl-xL и Mcl-7 в экспериментальной группе снизилась.В дополнение к их неограниченной пролиферативной способности, у них есть и другие функции, которые влияют на развитие рака.злокачественность опухолевых клеток также отражается в их сильной инвазивной способностиОпухолевые клетки достигают метастазов, разрушая окружающие ткани и проникая в нормальные клетки.Способность опухолевых клеток мигрировать связана с экспрессией матричных металлопротеиназ (ММП)MMP участвуют в разложении внеклеточной матрицы (ECM) и помогают раковым клеткам в вторжении в окружающие ткани [14].[15] было обнаружено в исследовании клеток in vitro, что после лечения клеток рака легких A549 с 50, 100 и 200 мкг/ мл фукоидана в течение 48 ч, активность MMP- 2 снизилась на 36%, 53% и 72% соответственно, а показатели ингибирования миграции раковых клеток в соответствующих группах составили 25%, 46%.,Это указывает на то, что фукоидан может ингибировать миграцию раковых клеток, уменьшая экспрессию MMP-2.,Это может быть связано с чувствительностью раковых клеток и различным поглощением и использованием фукоидана.пероральная биодоступность фукоидана может быть снижена кислой средой желудка.Пинейро и др. [16] обнаружили, что, используя хитозанные наноматериалы для инкапсулирования фукоидана,может быть уменьшено влияние кислотной среды желудка на полисахарид, который может быть одним из перспективных методов доставки препарата для водорастворимых соединений.В экспериментальной группе мышей в течение 28 дней вводили 100 мг/ кг частиц полисахаридов нанофукоза.По сравнению с контрольной группой, объем опухоли у мышей экспериментальной группы был значительно уменьшен.указывающее на то, что частицы полисахаридов нанофукозы имеют более высокую биологическую активность и отличную биодоступность, и более эффективны, чем пероральный фукоидан [17]. Pawar et al. [18] электростатически собрали фукоидан с катионным полиэтиленомином, загрузили противоопухолевой препарат доксорубицин,и сформированные иммунотерапевтические наночастицыОни лечили опухолевые мыши BALB/c в течение 26 дней (нагруженные доксорубицином 4 мг/кг)..Кроме того, рак часто приводит к снижению сопротивляемости организма, что облегчает возникновение воспаления суставов, боли, лихорадки и других симптомов дискомфорта.которые влияют на качество жизни пациентовВ проспективном клиническом исследовании в Японии 20 пациентам с запущенным метастатическим раком ежедневно перорально в течение не менее 4 недель давали 400 мл фукоидана (10 мг/ мл фукоидана).По сравнению с до лечения, уровни провоспалительных факторов, таких как IL-6 и IL-1β, у пациентов значительно снизились после лечения, а также уменьшилась боль в суставах [19].Фукоидан может использоваться не только в качестве дополнительного противоопухолевого препарата, но также может использоваться в качестве лекарственной диеты для улучшения качества жизни пациентов с запущенным раком.

3Нейрозащита

Нейронное повреждение головного мозга чаще всего встречается при ишемическом инсульте, который вызывает гипоксию / глюкозу / реперфузию (OGD / RP), что является основной причиной длительной инвалидности у пациентов.Перед установлением модели OGD/RP для клеток PC12 для крысВ ходе эксперимента было установлено, что OGD/RP ингибирует жизнеспособность клеток, повышает внутриклеточный уровень ROS и способствует апоптозу клеток PC12.По сравнению с контрольной группой, уровень ROS в группе предварительной обработки фукоиданом был значительно снижен, а уровень экспрессии супероксидной димутазы (SOD) и глутатионпероксидазы (GSH-Px),имеющие эффект предотвращения окислительного стрессаЭто указывает на то, что фукоидан может защищать нейроны от повреждения ОГД/ РР, ингибируя клеточный апоптоз и стимулируя экспрессию антиоксидантных ферментов.которые могут быть связаны с ингибированием сигнального пути JAK/STAT [20]В модели транзиторного ишемического приступа, Ким и др. [21] предварительно вводили фукоидан 25 мг/кг, один раз в день, в течение 5 дней.Результаты показали, что группа предварительного лечения фукоиданом может эффективно ингибировать активацию астроцитов и микроглии в ишемических областях., уменьшает выработку свободных радикалов сверхоксидных анионов и значительно увеличивает экспрессию СОД.Это указывает на то, что фукоидан может уменьшить окислительный стресс, ослабляя активированные глиальные клетки и увеличивая производство SOD.Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции.Одной из его патологических особенностей является накопление внеклеточных старческих бляшек.В экспериментах с болезнью Альцгеймера, проведенных in vitro,Нейроны PC12 были обработаны фукоиданом 100 мкг/мл в течение 24 ч, и было установлено, что он может ингибировать образование амилоидного белка и его токсическое воздействие на нейроны [22]В дополнение к защитному эффекту на нейроны мозга, фукоидан также оказывает улучшающее действие на периферические нервы.Пациенты с диабетом склонны к дисфункции периферических нервов из-за плохого долгосрочного контроля сахара в кровиВ одном клиническом исследовании пациентам с диабетом давали 60 мл фукоидана (содержит приблизительно 1, 5 мг).620 мг фукоидана) перорально ежедневно в течение 12 недель в дополнение к обычному лечениюРезультаты показали, что пороги для сладкого, соленого, горького и умами вкусов у этих пациентов были значительно ниже, чем до лечения (повышенная чувствительность),указывающее на то, что фукоидан может в некоторой степени улучшить периферическую невропатию, вызванную длительной гипергликемией [23]Очевидно, что фукоидан может быть разработан в качестве нейропротективного препарата, но его эффективность в защите нервов мозга еще нуждается в дальнейшем подтверждении.в основном из-за проблемы проникновения в кровеносный барьер в экспериментах in vivoВ настоящее время не хватает исследований проникновения в гематоэнцефалический барьер.может потребоваться дальнейшее углубленное исследование системы введения фукоидана для повышения его проницаемости и продления его периода полувыведения, что может помочь ему играть более важную роль.

4Антикоагуляция

Тромболиз через внутривенное введение активатора плазминогена рекомбинантной ткани (rtPA) является наиболее распространенным интервенционным методом лечения реканализации кровеносных сосудов, заблокированных острым тромбозом.Однако, rtPA быстро нейтрализуется циркулирующим ингибитором ПА-1 (ПАИ-1) после внутривенного введения, что снижает его эффективность.блокирование ингибирующего пути или прямое увеличение свободной ртПА может привести к усилению тромболиза.В совместном исследовании было установлено, что у мыши с окклюзией тромба в течение 30 минут в хвостовую вену в дополнение к обычной тромболитической терапии вводилась фукоза в дозе 100 мг/ кг.После 3-х часов наблюдения, группа фукозы смогла дисоциировать комплекс rtPA/PAI-1, высвобождать свободную rtPA и оказывать лучший тромболитический эффект [24].П-селектин - это молекула клеточной адгезии, экспрессируемая в активированных эндотелиальных клетках и тромбоцитах.Фукоидан был включен в наночастицы и rtPA был загружен одновременно.Сродство между фукоиданом и P-селектином сделало целевое тромболитическое лекарство более точным [25]. Bonnard et al. [26] растворили пулулан (9 г), декстран (3 г) и FITC-декстран (100 мг) в 40 мл очищенной воды и добавили 1,2 г фукоидана для приготовления смеси,который использовался для создания нового инструмента диагностики однофотонной выбросной компьютерной томографии (SPECT) (состоит из 99mTc и фукоидана)Эксперимент показал, что эта смесь обладает более высокой чувствительностью к обнаружению тромбов и более точной локализацией при проведении исследования SPECT.Сверхпарамагнитные наночастицы оксида железа SPION, покрытые декстраном, часто используются в качестве контрастных агентов МРТПри добавлении соответствующего количества фукоидана, SPION легко удаляется из кровообращения через ретикулоэндотелиальную систему.может предотвратить попадание SPION в ретикулоэндотелиальную систему, что увеличивает период полувыведения SPION с 37,4 до 150 минут, что позволяет МРТ лучше обнаруживать тромбоз аневризмы или другие сосудистые поражения [27].Фукоидан имеет определенную степень усиления антикоагуляционного эффекта., и соответствующие концентрации фукоидана в сочетании с тромбоангиографическими препаратами также могут помочь лучше выявить повреждения сосудистого тромбоза.диапазон концентрации различных эффектов фукоидана необходимо определить экспериментально, чтобы уменьшить возникновение нежелательных реакций..

5.Регулирование микробиоты кишечника

Внутри кишечника млекопитающих обитают триллионы микроорганизмов.полезный для здоровья человекаОднако при чрезмерной стимуляции различных факторов количество или типы микробиоты могут значительно измениться, нарушается микроэкологический баланс, нарушается метаболизм организма,и воспаления и связанных с ними метаболических и иммунных заболеваний [28-29]Таким образом, регулируя эти микроорганизмы, может быть возможно прямо или косвенно помочь в пищеварении сложных питательных веществ, противостоять инфекции патогенов,борьба с воспалением и поддержание иммунной системы [30-31]Исследования показали, что фукоидан также влияет на регуляцию микробиоты кишечника.[32] крысы с раком молочной железы получали 200 и 400 мг/кг фукоидана каждый день в течение 16 недель и наблюдали состояние кишечникаРезультаты показали, что соотношение микробиоты кишечника у крыс с раком молочной железы было неуравновешенным, а кишечная стенка повреждена.состав микробиоты кишечника может быть улучшенЭффект был более очевидным в группе 400 мг/кг.До модели с иммунодепрессией мыши, сконструированной с циклофосфамидомВ течение 28 дней мышей кормили фукоиданом (50 мг/ кг) ежедневно.и чрезмерное увеличение содержания Bacteroidetes нарушает функции кишечникаПосле вмешательства фукоидана нарушенная структура флоры была значительно восстановлена, особенно количество полезных лактобацил значительно увеличилось.что указывает на то, что фукоидан может облегчить воспаление кишечника путем регулирования структуры кишечной флоры [33]Геликобактер пилори - это грам-отрицательная бактерия с сильной способностью выживать в суровой кислотной среде желудка.Исследования показали, что инфекция Helicobacter pylori может привести к расстройству кишечной флоры и даже повлиять на лечение первоначального заболевания [34]В эксперименте с животными мышам в течение 2 недель ежедневно давали 3 мл 40 г/ л фукоидана,и затем 3 мл суспензии Helicobacter pylori через ig в течение следующих 3 недель для установления модели инфекции Helicobacter pylori.Анализ мышиных фекалий показал, что, по сравнению с необработанной группой,в группе вмешательства наблюдалось значительное снижение количества вредных бактерий и значительное увеличение количества полезных бактерий, таких как Bifidobacterium и Fatty Bacteria., что указывает на то, что фукоидан может регулировать нарушения кишечной флоры у мышей, инфицированных Helicobacter pylori [35].Вышеприведенные результаты свидетельствуют о том, что фукоидан имеет функцию регулирования кишечной флоры., но необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных механизмов, участвующих в этой функции, и степени влияния на различные группы бактерий.Это будет полезно для его последующего развития в микробиологический регулятор кишечника или функциональное питание..

6Регулирование липидов крови

Липиды крови являются важнейшими веществами для базового клеточного метаболизма, а их основными компонентами являются общий холестерин (ТК), холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL- C) и триглицериды (TG).При нормальных обстоятельствах, липиды крови участвуют в энергетическом метаболизме человека, но когда уровень липидов в крови является ненормальным, они становятся факторами риска таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, диабет, инсульт,и заболевания почекВ модели раннего поражения алкогольной болезни печени у мышей в течение 8 недель ежедневно вводилось 300 мг/ кг фукоидана.Было обнаружено, что в сравнении с необработанной группой, группа вмешательства значительно снизила уровни ТК, ЛПНП и ТГ в сыворотке у мышей [36].Это указывает на то, что фукоидан может улучшить нарушение метаболизма липидов печени при алкогольной болезни печени и уменьшить токсичность липидов печени.. Хуан Цзиньли [37] установил модель гиперлипидемии, связанной с ожирением, кормив мышей диетой с высоким содержанием жиров.Результаты показали, что в сравнении с группой моделейВ группе вмешательства у мышей наблюдалось уменьшение увеличения массы тела и значительное улучшение уровня ТК, ТГ и ЛПНП.Это указывает на то, что фукоидан может улучшить гиперлипидемию, связанную с ожирением.. Eo et al. [38] кормили гиперлипидемическую мышь 250 мг/кг фукоидана 5 раз в неделю в течение 12 недель.вмешательство фукоиданом может значительно уменьшить массу жировой тканиВышеприведенные результаты показывают, что фукоидан может быть разработан в качестве функциональной пищи, регулирующей уровень липидов.но для оценки диапазона концентрации его эффекта все еще необходимы данные из больших выборков..

7Антивирусные эффекты

Фукоидан также оказывает определенное влияние на противовирусную активность. Вирус гриппа А является распространенным респираторным патогеном с высокой инфективностью. Он вызвал пандемию и повредил здоровью [39].Развитие новых, низкотоксичные противогриппозные препараты от вируса А являются одним из способов его лечения.2562.5, 125 и 250 мкг/ мл фукоидана для вмешательства в клетки A549, инфицированные вирусом гриппа А. Результаты показали, что при концентрации фукоидана выше 62, 5 мкг/ млможет значительно снизить вирусный титр и повысить жизнеспособность клетокЭффект зависел от концентрации.Человеческий Т-лимфотропный вирус 1 типа (HTLV-1) - одноцепочечный РНК-ретровирус, который может вызывать HTLV-1-ассоциированную миелопатию/тропическую спастическую параплегию (HAM/TSP) и взрослую Т-клеточную лейкоз (ATL) [41]В одноцентровом, открытом исследовании 13 пациентов с HAM/ TSP получали 6 г фукоидана ежедневно в течение 6−13 месяцев.Эти пациенты не испытывали обострения заболевания во время лечения [42]Кремы, содержащие 4% фукоидана, также обладают превосходной ингибирующей активностью против герпеса и могут эффективно лечить оральный герпес [43].

8Заключение и перспективы

Биоактивность фукоидана позволяет использовать его не только как самостоятельный препарат, но и в качестве адъюванта в различных лекарственных препаратах.При сочетании с наночастицами и липосомами для разработки носителей лекарств, он может не только защитить активность загруженного препарата, но и увеличить его использование и улучшить терапевтическую эффективность.В то время как морские компоненты имеют преимущества, такие как естественность и уникальностьВо-первых, загрязнение моря может повлиять на виды, из которых получен фукоидан, что приводит к некачественному извлечению фукоидана.Эта проблема может быть решена путем искусственного моделирования крупномасштабного выращивания коричневых водорослей в морской средеВо-вторых, хотя фукоидан может функционировать в качестве адъюванта, он не может быть применен в пищевых продуктах.специфические лекарственные взаимодействия между фукоиданом и противоопухолевыми препаратамиНаконец, коммерциализация фукоидана не проста. Хотя он продемонстрировал широкую биоактивность в экспериментах, он не является продуктом, используемым в пищевых продуктах.не полностью изучены его побочные реакции и вредная дозировка в качестве лекарственного средства, и регулирующие органы укрепят надзор за этим типом препарата, чтобы предотвратить его широкое использование.будет играть большую роль в медицинской и фармацевтической промышленности, и необходимы дополнительные экспериментальные исследования для изучения механизмов его действия в различных методах лечения.

Ссылки (отсутствуют)

Источник: Танг Хуанхуань, Ли Цзи, Чжоу Сяньдун. Прогресс исследований фармакологических эффектов фукоидана [J]. Современные лекарства и клиника, 2023, 38 ((7):1786-1793.